內(nèi)毒素血癥引起胰島素抵抗的詳細(xì)機(jī)制尚未完全清楚，可能涉及三個不同層次：

（1）內(nèi)毒素可干擾體內(nèi)糖激素之間的平衡和刺激炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生引起細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，進(jìn)而影響糖代謝。狗及大鼠給予內(nèi)毒素后血漿胰島素、胰高血糖素和兒茶酚胺水平明顯升高，但胰島素與胰高血糖素比值則降低。胰高血糖素和兒茶酚胺可以明顯拮抗組織對胰島素的敏感性。

（2）外周組織（尤其是骨骼肌）對胰島素的反應(yīng)性明顯降低。急性內(nèi)毒素血癥大鼠骨骼肌葡萄糖利用的胰島素劑量反應(yīng)曲線明顯右移。胰島素刺激肌肉對葡萄糖攝取減少，葡萄糖清除能力降低，肝糖原合成減少。而糖原分解正常。臨床資料表明，Ⅱ型糖尿病并發(fā)感染時，胰島素注射劑量往往增大，表明胰島素抵抗加重。

（3）胰島素受體信號傳遞缺陷。膿毒血癥大鼠肌肉胰島素劑量效應(yīng)曲線下移而胰島素受體數(shù)目往往不變，表明存在胰島素受體后缺陷。內(nèi)毒素休克大鼠骨骼肌胰島素受體（IR）、胰島素受體底物-1（IRS-1）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）含量不變。基礎(chǔ)狀態(tài)其磷酸化能力正常，但胰島素刺激的磷酸化程度明顯下降。

內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)胰島素受體信號傳遞缺陷與多種細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)，特別是TNFα和NO在胰島素抵抗中起重要作用。TNFα可激活PKC等多種絲/蘇蛋白激酶阻止IR和IRS-1磷酸化或是活化特異性磷蛋白磷酸酶使IR或IRS-1去磷酸化，從而干擾胰島素受體信號傳遞。NO對內(nèi)毒素血癥糖代謝異常和胰島素抵抗有重要意義。NO可抑制胰島素刺激的肝臟糖原合成作用，同時還能抑制胰島素刺激的肌肉葡萄糖攝取。TNFα和（或）NO均能誘導(dǎo)GluT1表達(dá)，刺激基礎(chǔ)狀態(tài)葡萄糖攝取，但抑制胰島素敏感的GluT4表達(dá)，從而抑制肌肉和脂肪組織胰島素刺激的葡萄糖攝取。NO還可選擇性對胰島β-細(xì)胞損傷，通過對DNA亞硝基化和脫氨基作用引起DNA斷裂或使脫氧核糖核酸還原酶R2亞基的Fe氧化，使該酶活性受抑制而影響 DNA修復(fù)，引起β-細(xì)胞凋亡。

內(nèi)毒素一方面可誘生胰島β-細(xì)胞促因子（β-cell tropic factor）促進(jìn)胰島素分泌引起高胰島素血癥，另方面內(nèi)毒素又可誘導(dǎo)居留于胰島的單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)iNOS。產(chǎn)生過量NO，損傷β-細(xì)胞胰島素合成與分泌的功能，最終導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝障礙。