雙抗的技術簡介
 

從藥物相關特性及生產角度來看，對雙抗藥物分子結構的理解十分重要。雙抗藥物的結構設計與藥物滲透性、半衰期、穩定性、免疫原性等特性存在密切關系。IgG樣雙抗在結構上和IgG單抗類似，生產工藝及半衰期等與經典的單抗藥物類似，但由于分子量大、組織穿透能力弱等問題，更靈活設計的非IgG樣雙抗片段化抗體也被開發出來。

難點一：雙抗開發難點在于提升目標雙抗的占比

雙抗開發的難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝。在宿主細胞與編碼兩條不同重鏈和兩條不同輕鏈的質粒共轉染時，可以產生10種不同的分子結構，其中目標雙抗的占比僅為12.5%。

圖1 ：雙抗開發難點在于提升目標雙抗的占比

難點二：雙抗開發難點在于解決鏈間錯配問題

IgG樣雙抗設計主要圍繞解決不同重鏈之間的錯配、重鏈和輕鏈之間錯配的問題，主要技術包括Knob in Hole、Cross Mab和Two in ONE、DVD-Ig等。非IgG樣雙特異性抗體具有低免疫原性、易于生產、高滲透性等優點，但缺少Fc介導的效應功能并且半衰期較短，主要包括BiTE抗體、串聯雙抗體、雙重親和力定向蛋白、納米抗體等形式。IgG樣雙抗和非IgG樣雙抗片段化抗體在藥物特性及開發過程中的優劣總結如下。

圖2：不同抗體形式的優劣勢及研發中工藝開發重點及難點

目前上市雙抗技術平臺情況
 

目前上市的雙抗及平臺使用如下，涉及TrioMab、BiTE、Crossmab、Knock-Into-Hole（KiH）、DuoBody、Tetrabody 等平臺。

含有Fc區的IgG樣雙抗可進一步分為不對稱或對稱抗體。大多數IgG樣雙抗為不對稱雙抗，對應的技術平臺也較多，包括KiH、CrossMAb、ART-Ig、DuoBody、Seed、Triomab quadroma等，而IgG樣對稱性雙抗平臺則包括DVD-Ig、DAF等。

雙抗平臺由最初的異源結合技術，發展到抗體融合蛋白相關技術，促使雙抗結構由異源非對稱性雙抗擴展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設計。

圖3：IgG 樣雙抗的開發平臺

參考資料：

https://www.eurekalert.org/news-releases/976307

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2526#abstract

文章來源：藥問窗

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