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文獻精讀第37期
 

阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是一種最為常見的神經退行性疾病，患者表現為進行性的記憶和認知功能喪失。隨著全球人口老齡化的日益加劇，AD患者數量不斷增加，但是到目前為止，臨床上仍然缺乏能夠有效治療AD的藥物或手段。越來越多的證據表明，AD具有代謝性疾病的多種特征。例如，AD患者伴有大腦糖代謝障礙，并且它的發生先于患者認知功能障礙幾十年。然而，糖代謝異常在AD發病過程中的作用機制目前仍知之甚少。

2022年10月6日，廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授團隊在Nature Metabolism雜志上發表題為“Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading toβ-amyloid clearance”的研究論文。文章證實，己糖激酶2（Hexokinase2, HK2）通過調節小膠質細胞的能量代謝，在小膠質細胞清除病理性的Aβ聚合物和斑塊沉積的過程中發揮了重要作用，提示HK2可能是AD治療的一個關鍵作用靶點。廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授為本論文的通訊作者，冷歷歌副教授為本論文的第一作者及共同通訊作者。
 

在AD中，小膠質細胞通過消耗三磷酸腺苷（ATP）來清除具有神經毒性的Aβ蛋白低聚物和斑塊沉積，這個過程需要大量的ATP。己糖激酶（HK）是葡萄糖代謝途徑中的第一個關鍵酶，能夠將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸（Glucose-6-Phosphate, G-6-P），促進ATP的產生。HK包含四種亞型（HK1-4），其中HK2是胰島素敏感組織（如心臟、骨骼肌、脂肪和大腦）中主要的亞型。然而，HK2對AD中小膠質細胞功能的作用尚不清楚。

在該研究中，作者首先檢測了在哺乳動物大腦中存在的HK1-3的表達情況，發現HK2在AD患者和AD小鼠模型（5xFAD小鼠）的小膠質細胞中表達特異性增高。隨后，作者構建了小膠質細胞HK2特異性敲除的小鼠，并與5xFAD小鼠雜交（CcKO-5xFAD），以觀察小膠質細胞中HK2缺失對AD的影響。小膠質細胞中HK2缺失可以減少Aβ斑塊，并拯救5xFAD小鼠的認知功能障礙。此外，作者進一步利用抑制劑來抑制HK2活性，包括氯尼達明和3-溴/丙/酮酸，其中，氯尼達明已用于臨床上多種腫瘤的治療。通過抑制HK2激酶活性，作者同樣觀察到5xFAD小鼠大腦中Aβ斑塊減少，以及小鼠的認知缺陷減輕。
 

圖1.小膠質細胞中HK2缺失能夠減少Aβ斑塊，并拯救5xFAD小鼠的認知功能障礙

小膠質細胞在斑塊周圍聚集被認為是吞噬清除病理性Aβ斑塊沉積的一個關鍵過程。作者進一步的實驗表明，抑制或敲除HK2能夠促進小膠質細胞的遷移和吞噬能力，這種遷移和吞噬的過程都需要消耗能量。令人驚訝的是，藥物抑制或基因缺失HK2會降低神經元或星形膠質細胞中ATP的產生，但是可以顯著增加小膠質細胞中ATP的形成。這可能與大腦小膠質細胞獨特的代謝模式有關，抑制HK2信號導致小膠質細胞內脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase, LPL）表達上調，從而觸發脂肪酸代謝，迅速提升胞內的ATP水平。最后，作者發現，HK2的兩種下游代謝物G-6-P和果糖-6-磷酸（Fructose-6-Phosphate, F-6-P）通過磷酸戊糖途徑調節NADPH水平，能夠逆轉HK2缺乏引起的LPL的升高。
 

總之，該研究證明了HK2是AD發病過程中糖酵解改變和脂質代謝之間的關鍵環節。在HK2抑制或缺乏時，小膠質細胞中的ATP水平顯著升高，但神經元或星形膠質細胞中并沒有。這一發現首次證實，葡萄糖的低代謝可以增加小膠質細胞中ATP的生成。此外，抑制小膠質細胞HK2可有效促進AD小鼠Aβ斑塊的吞噬，減輕認知障礙。這些結果表明，以HK2為靶點的基因或藥物干預可能是AD治療的一種新策略。

論文原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00643-4
 

團隊PI簡介

張杰，教授、博導，國家杰出青年科學基金、國家優秀青年科學基金、教育部新世紀優秀人才等獲得者。長期從事重大腦疾病比如老年癡呆（AD）、抑郁癥等的致病機理和藥物開發研究。至今以第一作者或通訊作者發表論文30余篇。近5年張杰教授以通訊作者在國際知名學術期刊（Nature Neuroscience, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PNAS, JNS, JBC，Clinical Cancer Research等）發表多篇論文。熱忱歡迎優秀博士后加盟，同時歡迎優秀學子報考廈門大學醫學院張杰教授課題組研究生。聯系方式：jiezhang@xmu.edu.cn