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外周循環系統CD8+T淋巴細胞流向腫瘤與高內皮靜脈的重要關聯詳解

瀏覽次數:1514 發布日期:2022-3-28  來源:微信公眾號- 閑談 Immunology
前言

2022年3月18日百時美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab獲批,聯合PD-1抗體Nivolumab治療不可切除或轉移性黑色素瘤。免疫治療顯然已經成為腫瘤臨床治療的主角,人們的視線也越加集中于免疫檢查點表達的免疫細胞。

 

我們之前的文章,分析了不同免疫細胞評價免疫治療效果的作用

延伸閱讀:

8大類免疫細胞構成與腫瘤預后

B細胞有效區分“應答患者”和“無應答患者”



今天,我們分享另外一篇文章,腫瘤相關高內皮靜脈對免疫治療評估的價值。

腫瘤相關高內皮靜脈

外周循環系統中CD8+T淋巴細胞流向腫瘤對于同流免疫治療(ICB、疫苗或過繼T細胞治療)至關重要。在這一環節中,依賴于高內皮靜脈(High endothelial venules,HEVs)。

HEVs表達高水平硫酸化的唾液酸粘蛋白,可以被淋巴細胞歸巢受體(CD62L)和HEV特異性抗體MECA-79識別(用作免疫組化HEVs染色)。

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 Cancer Cell 2022
MECA-79+腫瘤相關高內皮靜脈(Tumor-associated high endothelial venules,TA-HEVs)的密度CD3+和CD8+T細胞和CD20+B細胞的密度相關,與原發性乳腺癌和黑色素瘤良好的臨床預后相關。TA-HEV存在于三級淋巴樣結構中,尤其是含有高密度T細胞和成熟樹突狀細胞的區域,非B細胞富含區域。

腫瘤相關高內皮靜脈與腫瘤免疫治療

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Cancer Cell 2022
MECA-79+TA-HEV是癌癥免疫和免疫治療過程中,免疫細胞滾動、黏附(依賴CD62L)、外滲到腫瘤局部的主要位點。

在發生免疫逃逸的腫瘤,TA-HEVs的密度低,而免疫檢查點阻斷治療(immune checkpoint blockade,ICB)可以增加腫瘤微環境中TA-HEVs的密度,進而增加腫瘤浸潤性CD4+和CD8+T細胞的豐度。免疫檢查點阻斷劑聯合治療比單藥可以更加明顯的增加TA-HEV密度,以及CD4+和CD8+T細胞的豐度

臨床療效上(NCT02857569),PD-1單抗單藥治療時,TA-HEVshigh病人 OS和PFS有輕微改善(OS, p = 0.44; PFS, p = 0.65);但是在和CTLA-4單抗聯用時,TA-HEVshigh病人OS和PFS有非常顯著的改善(OS, p = 0.0012; PFS, p = 0.0014)

 

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Cancer Cell 2022

 

TA-HEV作為ICB聯合治療的預測標志物

 

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Cancer Cell 2022

聯合治療時,使用TA-HEV評分,可以顯著的區分應答患者和非應答患者(p=0.0101),其價值高于浸潤的CD8+T細胞。但是對于PD-1單藥治療,TA-HEV并沒有體現出明顯的預測價值(p=0.3454)。

 

簡評:免疫檢查點抑制劑主要作用于免疫細胞,因而免疫細胞進入腫瘤微環境是關鍵。腫瘤相關高內皮靜脈作為免疫細胞(尤其CD8+T細胞)進入腫瘤微環境的通道,其密度與治療(尤其是聯合治療)效果相關,可作為聯合治療的預測標志物。

 

參考文獻

 

  1. Sharma, P., Siddiqui, B.A., Anandhan, S., Yadav, S.S., Subudhi, S.K., Gao, J., Goswami, S., and Allison, J.P. (2021). The next decade of immune checkpoint therapy. Cancer Discov. 11, 838–857.

  2. Oliveira, G., Stromhaug, K., Klaeger, S., Kula, T., Frederick, D.T., Le, P.M., Forman, J., Huang, T., Li, S., Zhang, W., et al. (2021). Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8(+) T cells in melanoma. Nature 596, 119–125.

  3. Assia Asrir et al, Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40, 318–334, March 14, 2022

 

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