慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia, CML)是一種由造血干細胞染色體t(9；22)(q34；q11)易位引起，并在分子水平上形成Bcr-Abl融合基因的骨髓增生性疾病。使用酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可以緩解疾病，但TKIs耐藥性是治療失敗或誘發急性白血病的主要問題。

根據Abl激酶結構域點突變的不同，TKIs的耐藥機制主要包括Bcr-Abl依賴型和非Bcr-Abl依賴型。Bcr-Abl依賴型的耐藥性最常見，它會干擾小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（Imtatinib, IM）結合和隨后的激酶抑制。然而，超過50%的耐藥CML患者中并沒有Bcr-Abl突變。
  ▲ 慢性髓系白血病

蛋白激酶C(Protein kinases C, PKCs)在細胞周期調節、增殖、凋亡和造血干細胞分化等多種細胞過程中發揮作用，并和Bcr-Abl協調參與對惡性細胞轉化至關重要的幾種信號通路。實驗和臨床證據表明，使用PKC抑制劑可以有效地治療CML。最近，不同的PKC亞型也被報道參與CML細胞的耐藥，但是，PKC信號在CML TKIs耐藥中的作用并不清楚。
  ▲ 蛋白激酶C的晶體結構

近日，貴州醫科大學王季石教授課題組根據先前的研究結果：一種泛PKCs抑制劑星孢菌素(Stauroporine)在低濃度下可以有效地逆轉K562R細胞(沒有任何突變)的IM耐藥，因此推測Bcr-Abl非依賴型IM耐藥可能是由PKC亞型介導。在此基礎上，鑒于白血病干細胞(Leukemia stem cells)在CML TKIs耐藥中起基礎性作用，研究首次在Bcr-Abl非依賴型TKI耐藥的CML患者CD34+細胞中檢測到9種PKCs亞型的表達。對PKC亞型異常表達所介導的機制進行深入研究時，使用博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統拍攝的活體成像實驗結果，從體內進一步證明PKC-β的過表達與腫瘤耐藥密切相關，表明靶向PKC-β過表達可能是克服CML耐藥的一種新的治療機制。

相關成果已發表在期刊《Journal of Cellular Physiology》。



▲抑制PKC-β可增強IM對CML細胞的體內殺傷作用
(a) 博鷺騰AniView100拍攝的不同藥物處理的CML小鼠模型中白血病細胞的活體示蹤成像圖。LY333531: PKCβ 抑制劑。
(b) 流式細胞儀檢測各組小鼠CD33+和CD45+細胞。
(c) 直方圖顯示流式細胞儀檢測的各組小鼠CML細胞的差異。
(d) 各組小鼠的生存曲線。
(e、f) 比較各組小鼠脾臟體積和重量。
(g、h) Wright‘s染色檢測各組小鼠外周血中CML的進展情況。統計學處理采用t檢驗。**表示p<0.01，*表示p<0.05。


參考文獻
1、Ma D, et al. PKC‐β/Alox5 axis activation promotes Bcr‐Abl‐independent TKI‐resistance in chronic myeloid leukemia[J]. Journal of Cellular Physiology, 2021.
2、Zubair M S, et al. Cembranoid Diterpenes as Antitumor: Molecular Docking Study to Several Protein Receptor Targets[C]// International Conference on Computation for Science & Technology. 2015.