CCT128930 是一種有效的選擇性 Akt2 抑制劑 （IC50 為 6 nM），比作用于 PKA 激酶 （IC50 為 168 nM） 選擇性高 28 倍，比作用于 p70S6K （IC50 為 1 20 nM） 選擇性高 20 倍。

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　　生物動態(tài)

　　體外研究

　　（體外）

　　CCT128930 表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，并在體外多種腫瘤細(xì)胞系中抑制一系列 Akt 底物的磷酸化，與 Akt 抑制一致。CCT128930 在PTEN缺失的 U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中導(dǎo)致 G1 期阻滯，與 Akt 通路阻斷一致。CCT128930 是一種有效的 ATP 競爭性 Akt 抑制劑，最初在 10 ?M 下針對一組代表人類蛋白質(zhì)激酶組的激酶進(jìn)行篩選。鑒于 ATP 競爭性抑制劑與密切相關(guān)的 AGC 類激酶交叉反應(yīng)的潛力，IC50確定 CCT128930 對選定 AGC 激酶的作用。地理標(biāo)志50CCT128930 的生長抑制值對于 U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞為 6.3 μM±2.2 （n=3），對于 LNCaP 人前列腺癌細(xì)胞為 0.35 μM±0.11 （n=4），對于 PC3 為 1.9 μM±0.80 （n=5）人類前列腺癌細(xì)胞，所有這些細(xì)胞都是PTEN缺陷的人類腫瘤細(xì)胞系

　　MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

　　底層研究

　　（ In Vivo ）

　　顯示了單劑量 25 mg/kg 后 CCT128930 的藥代動力學(xué)。iv 給藥后，CCT128930 在血漿中達(dá)到 6.4 ?M 的峰值濃度，并以相對較短的半衰期、高分布容積和快速清除率消除，給出 AUC0-∞4.6 ?Mh。ip 給藥后，峰值血漿藥物濃度低 4 倍，血漿清除率與 iv 觀察到的相似。 相應(yīng)的 AUC0-∞ 為 1.3 ?Mh，ip 生物利用度為 29%

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　　實(shí)驗(yàn)參考方法

　　激酶檢測

　　使用 10 μM C??CT128930 在 ATP 濃度相當(dāng)于 K米對于每種酶。進(jìn)行所有其他酶檢測

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　　細(xì)胞檢測

　　所有細(xì)胞系均在其推薦的培養(yǎng)基中生長，并在 37°C 和 5% CO 中補(bǔ)充 10% 胎牛血清2并且在從早期傳代冷凍種群更換之前傳代少于 6 個(gè)月。CCT128930 和 LY294002 由 DMSO 中的 10mM 儲備液組成。使用基于 PCR 的測定定期篩選細(xì)胞中的支原體。將細(xì)胞接種在 96 孔板中并使其附著 36 小時(shí)以確保在處理前呈指數(shù)生長。使用 96 小時(shí) SRB 測定確定體外抗增殖活性，GI50 值是衍生出來的

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　　動物管理局

　　老鼠

　　PTEN -null U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 （2×106） 皮下 （sc） 注射到 6-8 周齡雌性 CrTacNCr- Fox1nu小鼠的右側(cè)。對于 HER2 陽性、PIK3CA突變型 BT474 人乳腺癌異種移植物，細(xì)胞（5×106） 在補(bǔ)充有基質(zhì)膠 （1:1） 的培養(yǎng)基中皮下施用到 3 天前皮下植入雌二醇丸劑（0.025 毫克，90 天釋放）的雌性小鼠的乳腺脂肪墊中。動物被隨機(jī)化，當(dāng)已建立的腫瘤約為 100 mm 時(shí)，開始使用載體或 CCT128930 進(jìn)行治療3在平均體積。對照小鼠僅接受賦形劑（10% DMSO、5% Tween 20、85% 鹽水），治療小鼠每天腹膜內(nèi) （ip） 接受 50 mg/kg CCT128930，持續(xù) 5 天（U87MG 人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植物）或 40 mg/kg CCT128930 ip 兩次每天 5 天（BT474 人類乳腺癌異種移植物）。每周監(jiān)測腫瘤大小和體重三次。通過用卡尺測量 2 個(gè)正交直徑來評估腫瘤大小并計(jì)算體積。在研究結(jié)束時(shí)，切除腫瘤并稱重。

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本文轉(zhuǎn)載自：CCT128930是AKT抑制劑