在血漿中存在著多種水解酶，倘若待研究的化合物對這些酶中的-種具有親和力，并且在合適的位置上具有可被水解的基團，那么該化合物在血漿中就能被分解，從而影響生物測試結(jié)論的準確性或者使其在體內(nèi)達不到有效的治療濃度。進行先導(dǎo)化合物優(yōu)化來提高化合物的血漿穩(wěn)定性有助于改善化合物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。在藥物研發(fā)中，測定某個化合物在大鼠血漿中的穩(wěn)定性以及血漿蛋白結(jié)合率，可以為該化合物的臨床藥物開發(fā)研究提供依據(jù)并建立出相應(yīng)檢測方法。

一些含有特定官能團的化合物在血液中易分解，這些官能團主要有酯基、酰胺、內(nèi)酯、氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、磺酰胺以及肽類結(jié)構(gòu)等。而不穩(wěn)定的化合物常常具有較高的清除率和較短的半衰期，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)不佳。如果在新藥研發(fā)過程中只關(guān)注化合物的肝代謝穩(wěn)定性而忽視其血漿穩(wěn)定性，就可能無法有效地解決化合物的體內(nèi)穩(wěn)定性問題。通過對先導(dǎo)化合物優(yōu)化，對化合物進行結(jié)構(gòu)修飾提高化合物的血漿穩(wěn)定性、延長藥物在體內(nèi)的作用時間、增加體內(nèi)的暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度，進而改善其藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)對于藥物研發(fā)十分必要。美迪西提供血漿蛋白結(jié)合率、全血/血漿穩(wěn)定性、肝微粒體代謝試驗、代謝表型研究、CYP450誘導(dǎo)試驗、CYP450抑制試驗、藥物-藥物相互作用等的研究，來幫助客戶進行藥物研發(fā)。

血漿穩(wěn)定性是評價藥物能否成藥的重要因素之一。如有研究者對具有潛在抗腫瘤活性的短肽類蛋白酶體抑制劑進行小鼠血漿和全血中的穩(wěn)定性考察，為待研究的化合物1和2的進一步成藥性研究提供參考。該研究者取小鼠空白血漿和全血，加入一定濃度的1和2溶液，37℃孵育不同時間后取樣，采用LC-MS/MS測定化合物在血漿和全血中的剩余藥量，分別計算化合物在小鼠全血和血漿中的半衰期與降解速率^[1]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物在小鼠血漿和全血中的線性范圍為70.0～5600.0ng•mL^-1，定量下限(LLOQ)為70.0ng•mL^-1。日內(nèi)、日間變異系數(shù)(RSD)均小于10％，符合生物樣品的分析要求。化合物與血漿和全血孵育不同時間后，全血藥物濃度低于同時間血漿藥物濃度，化合物1和2在全血中的半衰期分別為2.98h和1.85h，而在血漿中的半衰期分別為7.26h和4.76h。該研究發(fā)現(xiàn)化合物1和2在小鼠血漿中的穩(wěn)定性高于其在全血中的穩(wěn)定性，且化合物1在小鼠血漿和全血中的穩(wěn)定性高于化合物2。

還有研究者以高效液相為檢測手段，采用超濾法考察二氫齊墩果酸與大鼠血漿蛋白的結(jié)合情況^[2]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氫齊墩果酸在大鼠血漿中質(zhì)量濃度為1~20μg/ml時，血漿穩(wěn)定性好，大鼠血漿蛋白結(jié)合率較高且無濃度依賴性。該研究建立的超濾法能夠滿足血漿蛋白結(jié)合率測定的要求，建立的高效液相檢測方法滿足二氫齊墩果酸的體外試驗檢測。

總之在藥物研發(fā)的初期階段，對先導(dǎo)化合物的血漿穩(wěn)定性進行評估，盡早發(fā)現(xiàn)潛在的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)并對其進行必要的結(jié)構(gòu)修飾，或者挑選穩(wěn)定性更佳的先導(dǎo)化合物開展進一步的藥理活性和代謝性質(zhì)的優(yōu)化對于藥物研發(fā)至關(guān)重要。

[1]LC-MS/MS研究新型擬肽類蛋白酶體抑制劑在血漿和全血中的穩(wěn)定性[J].
[2]高效液相色譜法研究二氫齊墩果酸的血漿穩(wěn)定性與蛋白結(jié)合率[J].