在競爭日益激烈的制藥業，存在著開發新技術的永無止境的需求。連續流動化學技術能夠促進活性藥物成分(API)的發現，以及簡化藥物制造路線提供新方法。與標準的間歇反應器不同，反應是在管道或微通道內，以連續流動的方式進行。
 
在過去的20年里，流動化學在學術和工業領域都取得了重大的進展。連續流動化學技術使得傳統批量方法無法實現的化學反應得以實現，并有助于原料藥生產加工方式的改進以降低成本。流動化學技術可以覆蓋從簡化的系統到高度自動化的平臺，這些技術將會對制藥行業未來產生重大影響。
 
在連續流動反應器中化學反應的好處很多，在許多方面都得到了很好的證明。雖然流動化學有很多好處，但它并不是一個簡單的概念。
 
很多化學問題的解決方案取決于在連續流動中的許多變量，比如傳熱和傳質混合效率，反應條件的精準可控等。在連續流動化學中，這些變量的微小變化都可能對反應結果產生影響。
在過去的幾年里，連續流動化學取得了長足的進步，也讓我們發現了在連續流動化學中運行反應的許多額外優點。美國Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry發表了一篇綜述，概述了過去8年流動化學在醫藥行業的許多進展和廣泛應用。盡管還遠遠不夠全面，但您會從中發現許多間歇流動反應案例，都可以轉化為連續流動化學來實施。
 
流動化學的應用和解決方案（1）--- 高溫反應應用
對于一些化學反應， 連續流反應器系統可以通過背壓閥調節連續流動反應體系的壓力，從而提高反應溫度。
 
在連續流工藝開發中，反應體系溶劑可以被加熱到遠遠超過其沸點的溫度，溫度升高可以加速反應進行，一些不易發生的化學反應可以在連續流動下順利合成。另外，選擇溶劑的范圍變寬，可以使用更環保的溶劑作為高溫介質，促進反應的轉化。
 
案例1  環狀吡啶的高溫連續流動合成

 

 
新型的吲哚連續流動合成方法使用甲苯作為溶劑，反應溫度在160-220℃之間。在傳統釜式工藝中，由于該反應過程涉及合成吲哚類起始原料，考慮到疊氮化物的穩定性和安全性，釜式工藝通常避免將該反應加熱到較高溫度，通常以二甲苯為溶劑，在回流情況下進行反應。然而在連續流動化學反應器中，這些風險可以被控制。可以使用甲苯為溶劑，從而大大簡化了分離過程。

 

康寧連續流反應器單個G1模塊反應體系內容積可以被最小化為幾毫升，同時優良的傳熱效率和多溫區控溫方式可以實現定位加熱和精確控溫， 在連續流動過程中中間體產生及時被消耗，大大提高了反應的穩定性和安全可控性。
 
連續流動合成方法已被應用于雜環化合物合成快速篩選，并且實現自動化控制，非常方便快捷的實現反應篩選和放大生產。
 
案例2  連續流反應器高溫應用放大生產

 

連續流高溫應用并不局限于實驗室規模，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用連續流反應器設備進行Overman重排反應。經過優化，成功應用連續流反應器實現了連續84小時的量產運行，得到了>95公斤的最終產品。
 
 
康寧反應器實驗室設備研究出的工藝結果，可無縫放大到康寧大規模生產型反應器，確保反應安全性和性能重現性，消除中試環節，節省時間和投資，縮短產品上市時間。
 
康寧GP4反應器單臺年通量最高可達3500噸，滿足工業化生產的需求。
 
參考文獻：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019
 
康寧反應器技術

 

 
康寧高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技術為客戶提供具有成本效益的解決方案，專業的工程支持，以及超過 160 年的材料和制程經驗。
 
康寧AFR的獨特設計和系統集成，可實現從化學品的實驗室可行性驗證到工藝開發優化、再到工業級大批量生產之間的無縫對接，適用于30~50% 的醫藥、農藥、精細化學品和特種化學品的合成生產。