評價具有調(diào)節(jié)人免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間相互作用的新型療法需要先進(jìn)的臨床前藥效測試平臺。杰克森實(shí)驗(yàn)室（JAX）免疫系統(tǒng)人源化的NSG^TM及其衍生產(chǎn)品是一個功能強(qiáng)大的系統(tǒng)，可加速對各種免疫腫瘤治療候選物進(jìn)行具有轉(zhuǎn)化意義的體內(nèi)臨床前測試。全系列人源化小鼠已于2021年5月正式發(fā)售。
   
設(shè)計(jì)用針對腫瘤的免疫療法是一種有前瞻性的癌癥治療策略。為了推進(jìn)這些新穎的治療方法，臨床前模型對于藥效測試和提供具有臨床指導(dǎo)意義的相關(guān)數(shù)據(jù)至關(guān)重要。例如，將人腫瘤與人免疫細(xì)胞共移植到NSG^TM（NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Wjl/SzJ,  JAX Stock# 005557）及其衍生產(chǎn)品，可以建立一個強(qiáng)大的系統(tǒng)，以研究以人源腫瘤和免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)作用。      
 
JAX研究人員最近證明了用PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）進(jìn)行了藥效驗(yàn)證。在移植了CD34 +造血干細(xì)胞（HSC）人源化NSG^TM小鼠中，Keytruda能夠抑制肺癌，肉瘤，膀胱癌，乳腺癌的人源腫瘤異種移植（PDX）和乳腺癌細(xì)胞系MB-231的生長（Wang et al，2018）。在另一項(xiàng)研究中，在人黑素瘤細(xì)胞系SK-MEL-5和CD34 + HSC共移植的NSG^TM小鼠中，用針對共刺激分子GITR的抗體進(jìn)行治療可抑制腫瘤的生長，減少腫瘤內(nèi)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量，同時增加激活CD8 + T細(xì)胞，與在小鼠同源腫瘤模型（syngeneic model）中觀察到的情況類似（Mahne et al，2015）。
 
除了免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑之外，人源化小鼠還適用于雙特異性抗體（比如BiTE）體內(nèi)藥效的評價。Dao及其同事在移植了表達(dá)細(xì)胞內(nèi)腫瘤特異性抗原WT1的血液瘤的NSG^TM小鼠中評估了BiTE的藥效（Dao et al，2017）。通過對血液瘤的熒光標(biāo)記，他們證明了ESK-BiTE在人源化小鼠體內(nèi)對腫瘤的特異性抗原WT1和人T細(xì)胞上的CD3的藥效。
 
盡管基于T細(xì)胞MOA的免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑使BiTE在多種腫瘤治療中取得良好療效，然而在臨床實(shí)驗(yàn)中仍有部分患者無法獲益。在腫瘤微環(huán)境中，除T細(xì)胞外，髓系免疫細(xì)胞（Myeloid cell）作為主要的抗原提呈細(xì)胞和具有抗腫瘤細(xì)胞毒性的自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer, NK）在腫瘤免疫中同樣發(fā)揮重要的功能。多項(xiàng)靶向髓系免疫細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophage, TAM）和NK細(xì)胞的治療方案已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
 
針對髓系細(xì)胞和NK細(xì)胞靶點(diǎn)的藥效評價，JAX開發(fā)出了新一代NSG^TM衍生品系NSG^TM-SGM3 （JAX Stock# 013062）和NSG^TM-IL15（JAX Stock# 030890）。NSG^TM-SGM3是在NSG^TM基礎(chǔ)上引入了人干細(xì)胞因子（SCF），巨噬細(xì)胞集落刺激因子2（GM-CSF），白細(xì)胞介素-3（IL-3）的轉(zhuǎn)基因小鼠。與NSG^TM相比，NSG^TM-SGM3能更好的支持人CD33+髓系細(xì)胞的發(fā)育以及人原代急性髓細(xì)胞白血病（AML）的植入。NSG^TM-IL15是在NSG^TM基礎(chǔ)上引入了人白細(xì)胞介素-15（IL-15），表達(dá)接近人正常生理水平的人IL-15。使用CD34 +造血干細(xì)胞免疫重建后，NK細(xì)胞的數(shù)量和功能與人類似。
 
人源化小鼠是極具有轉(zhuǎn)化意義的臨床前藥效評價平臺，但是如何獲取高質(zhì)量的人造血干細(xì)胞仍是阻礙其得以廣泛使用和成功構(gòu)建的主要因素。同樣，HSC 質(zhì)量也存在極大的供體間差異，這會對植入效率產(chǎn)生很大影響，并最終影響研發(fā)所用的人源化小鼠的質(zhì)量。一旦您確定了最適合研究的人源化模型，您最需要問自己的問題是：您愿意花時間來優(yōu)化模型還是盡快使用驗(yàn)證過的模型來推進(jìn)研究？在 JAX，我們擁有并掌握了專業(yè)的科學(xué)知識和技術(shù)訣竅，可以解決研究人員在優(yōu)化和利用這些模型時面臨的諸多挑戰(zhàn)，通過可重復(fù)的模型以及移植不含病原體（HIV,HBV,HCV等）的 CD34+來克服這些挑戰(zhàn)。同時與可靠的研究相結(jié)合，幫助您獲取準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，從而為研究做出更明智的決策。為了讓科學(xué)家能夠隨時使用這種人源化模型，JAX開發(fā)的人源化小鼠hu-CD34-NSG^TM , hu-CD34-NSG^TM-SGM3，CD34-NSG^TM-SGM3系列產(chǎn)品，可立即發(fā)貨。
   
如您對JAX人源化小鼠平臺有任何疑問，請致電我們的技術(shù)信息服務(wù)部門400-001-2626，或發(fā)送郵件至 micetech@jax.org。
 
 
Dao, T., Pankov, D., Scott, A., Korontsvit, T., Zakhaleva, V., Xu, Y., Xiang, J., Yan, S., de Morais Guerreiro, M.D., Veomett, N., Dubrovsky, L., Curcio, M., Doubrovina, E., Ponomarev, V., Liu, C., O’Reilly, R.J., Scheinberg, D.A., 2015. Therapeutic bispecific T-cell engager antibody targeting the intracellular oncoprotein WT1. Nat. Biotechnol. 33, 1079–1086. https://doi.org/10.1038/nbt.3349 
 
Mahne, A.E., Mauze, S., Joyce-Shaikh, B., Xia, J., Bowman, E.P., Beebe, A.M., Cua, D.J., Jain, R., 2017. Dual Roles for Regulatory T-cell Depletion and Costimulatory Signaling in Agonistic GITR Targeting for Tumor Immunotherapy. Cancer Res. 77, 1108–1118. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-0797
 
Wang, M., Yao, L.-C., Cheng, M., Cai, D., Martinek, J., Pan, C.-X., Shi, W., Ma, A.-H., De Vere White, R.W., Airhart, S., Liu, E.T., Banchereau, J., Brehm, M.A., Greiner, D.L., Shultz, L.D., Palucka, K., Keck, J.G., 2018. Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 32, 1537–1549. https://doi.org/10.1096/fj.201700740R